Nguyên bào sợi là gì? Các bài nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa và phân loại nguyên bào sợi

Nguyên bào sợi (fibroblast) là tế bào chính trong mô liên kết, chịu trách nhiệm tổng hợp và duy trì thành phần chất nền ngoại bào (ECM). Kích thước và hình dáng nguyên bào sợi thay đổi theo vị trí mô, thường có hình thoi hoặc sao, với nhiều nhánh bào tương giúp tiếp xúc cùng lúc với nhiều sợi collagen và elastin.

Phân loại nguyên bào sợi dựa trên nguồn gốc phôi và trạng thái hoạt hóa bao gồm:

• Fibroblast ngoại bì (mesenchymal fibroblast): phát sinh từ tế bào gốc trung mô, biểu hiện vimentin và fibronectin.
• Nguyên bào sợi từ quá trình EMT (epithelial-to-mesenchymal transition): tế bào biểu mô mất tính liên kết chặt chẽ, biểu hiện α-SMA và FAP khi chuyển thành myofibroblast.
• Myofibroblast: trạng thái hoạt hóa cao, chứa sợi cơ trơn actin để co rút vết thương và tổng hợp ECM dày đặc.

Phân biệt nguyên bào sợi bình thường và nguyên bào sợi hoạt hóa dựa vào marker α-SMA (alpha-smooth muscle actin), FSP1 (fibroblast-specific protein 1) và mức độ tổng hợp collagen loại I/III. Myofibroblast thường thấy trong mô đang sửa chữa hoặc xơ hóa lâu dài.

Nguồn gốc phát sinh và quá trình biệt hóa

Nguyên bào sợi trưởng thành chủ yếu bắt nguồn từ tế bào gốc trung mô (MSCs) trong mô đệm phôi, chịu kích thích bởi các yếu tố tăng trưởng như TGF-β, PDGF và cơ học vi mô trường. Ở giai đoạn phôi thai, mesenchymal cells di chuyển và biệt hóa thành fibroblast phân bố đều khắp mô liên kết.

Quá trình biệt hóa thành myofibroblast được điều hòa qua tín hiệu TGF-β/SMAD: TGF-β gắn vào thụ thể TβRI/TβRII, phosphoryl hóa SMAD2/3, kết hợp với SMAD4 rồi di chuyển vào nhân tế bào, kích hoạt phiên mã α-SMA và collagen I. Hiệu ứng này được tăng cường bởi cơ học ECM cứng (mechanotransduction) qua con đường YAP/TAZ.

EMT (epithelial-to-mesenchymal transition) đóng vai trò quan trọng trong tái tạo mô và bệnh lý ung thư. Trong EMT, tế bào biểu mô mất E-cadherin, tăng N-cadherin và vimentin, biểu hiện FAP, rồi di cư vào mô đệm dưới dạng nguyên bào sợi hoạt hóa, đóng góp vào xơ hóa và tạo đường di căn trong vi môi trường u Kalluri & Zeisberg, Nat Rev Cancer.

Đặc trưng phân tử và dấu ấn tế bào

Nguyên bào sợi biểu hiện một bộ marker phân tử đặc trưng, bao gồm:

• Vimentin: protein trung gian bào tương, tạo khung cytoskeleton linh hoạt.
• Fibronectin: glycoprotein kết dính tế bào với collagen trong ECM.
• Pro-collagen I/III: tiền thân collagen được tiết ra và xử lý ngoại bào thành fibril.

Myofibroblast được nhận diện bằng marker hoạt hóa:

• α-SMA (alpha-smooth muscle actin): sợi actin đặc trưng cơ trơn, cho khả năng co rút.
• FAP (fibroblast activation protein): metalloprotease tham gia tái cấu trúc ECM.

Điều hòa biểu hiện các marker này chịu ảnh hưởng bởi microRNA (miR-21, miR-29) và các dấu ấn epigenetic (methyl hóa DNA, histone acetylation) giúp tế bào đáp ứng nhanh với tín hiệu viêm, cơ học và stress oxy hóa Driskell & Watt, Nat Rev Mol Cell Biol.

Cấu trúc và chức năng cơ bản

Đặc điểm cấu trúc nguyên bào sợi cho phép chúng sản xuất và tổ chức ECM, tạo khung nâng đỡ cơ học cho các tế bào khác. Bào tương chứa nhiều bộ máy Golgi và lưới nội chất nhẵn (ER) để tổng hợp collagen, elastin, proteoglycan và glycosaminoglycan.

Chức năng cơ bản bao gồm:

1. Tổng hợp ECM: collagen I/III cung cấp độ bền kéo, elastin tạo tính đàn hồi, proteoglycan giữ nước và điều hòa phân phối growth factors.
2. Điều hòa vi môi trường: tiết cytokine (IL-6, IL-8), chemokine (CCL2, CXCL12) và growth factors (VEGF, FGF) để tương tác với tế bào miễn dịch, nội mạc và tế bào gốc.
3. Cơ học mô: myofibroblast đóng vết thương qua co rút, giảm thể tích vết thương và hình thành sẹo thông qua lực kéo lên ECM.

Thành phần ECM	Chức năng	Marker liên quan
Collagen I/III	Độ bền kéo	Pro-collagen I/III
Elastin	Tính đàn hồi	Tropoelastin
Proteoglycan	Giữ nước, điều hòa phân tử tín hiệu	Decorin, Versican

Khả năng cơ học và hóa học của nguyên bào sợi phối hợp hài hòa giúp mô liên kết duy trì cấu trúc, phục hồi vết thương và phản ứng linh hoạt với tín hiệu sinh học.

Vai trò trong quá trình lành vết thương

Nguyên bào sợi di cư vào vùng tổn thương qua gradient chemokine, bao gồm CCL2 và CXCL12, rồi tăng tổng hợp MMPs (matrix metalloproteinases) để phân giải mô necrotic, mở đường cho tái tạo. Sự cân bằng giữa MMPs và TIMPs (tissue inhibitors of metalloproteinases) quyết định tốc độ và chất lượng lành vết.

Myofibroblast xuất hiện muộn hơn, biểu hiện α-SMA để co rút vết thương, giảm diện tích tổn thương và tạo sẹo. Quá trình này phụ thuộc vào độ cứng ECM và tín hiệu TGF-β; ECM càng cứng, myofibroblast càng co mạnh và tổng hợp nhiều collagen.

• Giai đoạn viêm: nguyên bào sợi tiết cytokine như IL-6 để thu hút bạch cầu.
• Giai đoạn tăng sinh: tăng sinh và di cư, tổng hợp pro-collagen I/III.
• Giai đoạn tái cấu trúc: co rút vết thương, tái lập cấu trúc mô liên kết.

Vai trò trong xơ hóa và bệnh lý

Nguyên bào sợi hoạt hóa kéo dài dẫn đến tích tụ ECM quá mức và xơ hóa, xuất hiện trong xơ phổi, xơ gan và xơ tim. Trong xơ phổi, TGF-β kích hoạt SMAD và đưa myofibroblast vào ổ xơ, gây dày màng phế nang và giảm trao đổi khí.

Ở gan, nguyên bào sợi hoạt hóa (hepatic stellate cells) biến thành myofibroblast dưới tác dụng của yếu tố PDGF, tổng hợp collagen I và III, dẫn đến xơ gan và suy chức năng. Tương tự, trong tim, myofibroblast tăng sinh sau nhồi máu cơ tim có thể gây dày vách và suy tim.

Bệnh lý	Nguyên bào sợi chủ yếu	Cơ chế xơ hóa chính
Xơ phổi nguyên phát	Interstitial fibroblast	TGF-β/SMAD kích hoạt ECM quá mức
Xơ gan	Hepatic stellate cell	PDGF và ROS thúc đẩy tổng hợp collagen
Xơ tim	Cardiac fibroblast	Myofibroblast tăng sinh sau nhồi máu

Tương tác với thành phần ECM

Nguyên bào sợi kết dính với ECM qua integrins (ví dụ α5β1) và syndecans, truyền tín hiệu cơ học vào tế bào (mechanotransduction). Độ cứng ECM thay đổi biểu hiện YAP/TAZ, điều hòa phiên mã gen liên quan đến tăng sinh và tổng hợp collagen.

Enzyme MMPs, do nguyên bào sợi tiết, phân giải ECM cũ để tạo khoảng trống cho di cư. Sản phẩm phân giải như peptide collagen có thể kích hoạt thụ thể integrin và thúc đẩy biểu hiện cytokine, hình thành vòng phản hồi tích cực.

Đường truyền tín hiệu chính

Con đường TGF-β/SMAD trung tâm trong hoạt hóa nguyên bào sợi: TGF-β gắn receptor, kích hoạt SMAD2/3, kết hợp SMAD4 rồi di chuyển vào nhân, tăng biểu hiện collagen và α-SMA. Ngoài ra, TGF-β còn kích thích MAPK/ERK để tăng sinh và PI3K/AKT để sinh tồn.

Con đường cơ học YAP/TAZ và Wnt/β-catenin cũng quan trọng: ECM cứng kích hoạt YAP/TAZ không bị sequester tại cytoplasm, di chuyển vào nhân để kích hoạt gen tăng sinh; Wnt qua LRP5/6 ổn định β-catenin, hỗ trợ phiên mã target genes của hoạt hóa nguyên bào sợi.

Mô hình nuôi cấy và phân tích in vitro

Nuôi cấy đơn lớp fibroblast cho phép đánh giá di cư (scratch assay) và tổng hợp ECM (collagen assay). Tuy nhiên, mô hình 3D hydrogel hoặc collagen gel contraction phản ánh cơ học mô thật hơn, giúp quan sát co rút do myofibroblast.

Lung-on-chip và skin-on-chip mô phỏng áp lực cơ học và gradient hoá chất, hỗ trợ nghiên cứu xơ hóa phổi hoặc lành vết thương da. Kỹ thuật immunofluorescence và live-cell imaging theo dõi marker α-SMA và động học MMP activity real-time.

Mô hình	Ưu điểm	Ứng dụng
2D scratch assay	Đơn giản, nhanh chóng	Đánh giá di cư tế bào
3D collagen gel	Mô phỏng ECM	Co rút vết thương
Organ-on-chip	Áp lực cơ học	Xơ hóa, lành vết thương

Ứng dụng lâm sàng và hướng nghiên cứu tương lai

Ứng dụng tế bào gốc trung mô (MSC) chuyển thành nguyên bào sợi đang được thử nghiệm để tái tạo mô tim và da sau tổn thương. Các thuốc ức chế TGF-β (ví dụ pirfenidone) hoặc tyrosine kinase inhibitors (nintedanib) đã được phê duyệt cho xơ phổi, làm chậm tiến triển xơ hóa.

CRISPR/Cas9 được sử dụng để điều chỉnh biểu hiện collagen hoặc MMPs, hướng đến giảm xơ hóa và cải thiện tái cấu trúc mô. AI và machine learning ứng dụng trong phân tích hình ảnh mẫu mô giúp nhận diện myofibroblast sớm và dự đoán hiệu quả điều trị kháng xơ.

Tài liệu tham khảo

• Driskell, R. R. & Watt, F. M. “Understanding fibroblast heterogeneity in health and disease,” Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2015, doi.org/10.1038/nrm4011.
• Sorrell, J. M. & Caplan, A. I. “Fibroblast heterogeneity: more than skin deep,” J. Cell Sci., 2004, doi.org/10.1242/jcs.01066.
• Kalluri, R. & Zeisberg, M. “Fibroblasts in cancer,” Nat. Rev. Cancer, 2006, doi.org/10.1038/nrc1916.
• Bonnans, C., Chou, J. & Werb, Z. “Remodeling the extracellular matrix in development and disease,” Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2014, doi.org/10.1038/nrm3828.
• NCBI. “Fibroblast,” ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK538239.